同是肿瘤免疫疗法，CAR-T、TCR-T与mRNA疫苗有什么区别？

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）的原理很直观。我们的免疫系统里有一种叫T细胞的“巡逻兵”，平时负责消灭体内的异类。但癌细胞非常狡猾，擅长伪装自己，导致T细胞“视而不见”。

CAR-T的技术思路就是“体外改造，精准打击”。医生会将患者的T细胞提取出来，在体外给它装上一个特殊的“导航系统”——CAR。这个导航就像GPS或北斗系统，能让T细胞精准识别癌细胞表面的特定身份标识。改造完成后，这些T细胞被输回体内，就能像装了制导系统的导弹一样，精准锁定并消灭癌细胞。

这项技术在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤中已取得巨大成功，但在肝癌等实体瘤治疗上仍面临三大挑战：

• 靶点难寻：肝癌细胞与正常肝细胞高度相似，若“导航”选错目标，可能误伤正常组织，引发严重副作用。

• 进入困难：实体瘤周围往往有一层致密的屏障，像坚固的堡垒一样，阻挡CAR-T细胞进入。

• 环境抑制：肿瘤内部会释放各种抑制信号，让CAR-T细胞“瘫痪”，失去攻击能力。

目前，CAR-T在肝癌治疗中仍处于早期探索阶段，虽有部分小规模临床试验显示有效，但距离普及尚有距离。

CAR-T疗法体内示意动画

如果说CAR-T装的是GPS，那么TCR-T（T细胞受体工程化T细胞疗法）就是它的升级版。两者都是改造T细胞，但“导航系统”不同。

CAR-T的导航只能识别细胞表面的特征，而TCR-T装的则是一台“显微镜”。它能深入细胞内部，识别那些隐藏在细胞内的“身份密码”。这一点至关重要，因为许多癌细胞特有的靶点恰恰藏在细胞内部，CAR-T看不见，但TCR-T能精准捕捉。

TCR-T的优势在于能找到更特异、更精准的靶点，因此可针对更多类型的癌症。目前TCR-T在黑色素瘤、肺癌、肝癌等实体瘤的临床试验中取得了积极进展，此外，TCR-T在某些血液系统肿瘤（如急性髓系白血病）中也有应用前景。

然而，TCR-T也面临挑战：它同样是个体化定制疗法，成本高、周期长，且对患者身体状况有严格要求。可以说，TCR-T更像是特种部队中的“特种兵”，精锐但昂贵，离大规模普及还有一段路要走。

TCR-T疗法体内示意动画

mRNA疫苗大家并不陌生，新冠疫情期间它曾大放异彩。但在肿瘤治疗领域，mRNA疫苗正展现出新的潜力。

与前两者直接改造细胞不同，mRNA疫苗的原理是“教会身体自己防癌”。我们可以把它理解为给免疫系统发一张癌细胞的“通缉令”。这张“通缉令”就是mRNA，它携带了癌细胞的特征信息。当疫苗进入体内，免疫细胞看到这张“通缉令”，就会识别并攻击体内所有带有该特征的癌细胞。

这项技术的最大优势在于能调动患者自身的免疫系统，一旦免疫系统记住了癌细胞的特征，就可能形成长期记忆，有效防止复发。

在肿瘤治疗领域，mRNA疫苗的研发正在加速。研究显示，针对部分肿瘤特有的“新生抗原”（即癌细胞突变后产生的独特蛋白质）定制mRNA疫苗，理论上可以实现个体化的精准打击，4年存活率100%。

mRNA疫苗体内示意动画

参考文献
Ping Liang, Xiao-Ling Yu，et al. A first-in-human study to evaluate a personalized neoantigen-based mRNA-loaded dendritic cell vaccine, in combination with ablation, in patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 42, e14513(2024) .Volume 42, DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e14513.