《Nature》：对付“最凶”的三阴性乳腺癌，个性化mRNA疫苗让11位患者6年不复发

近日，Nature杂志在线发表了BioNTech团队牵头的个体化mRNA新生抗原疫苗在三阴性乳腺癌（TNBC）辅助治疗中的关键研究成果。今天我们把它掰开揉碎，用最直白的话讲清楚。

三阴性乳腺癌（英文缩写TNBC），这个名字听起来有点绕口，简单来说就是：

正常的乳腺癌，通常有三个可以“下手”的生物标志物，即：雌激素受体ER、孕激素受体PR、人表皮生长因子受体HER2。医生可以用内分泌药或靶向药去攻击它们。但三阴性乳腺癌这三个标志物全都没有，因此靶向药物对它们基本无效，所以长期以来三阴性乳腺癌的治疗方式主要是靠手术和化疗。

更要命的是，这种癌即使发现得早，也很容易复发。研究数据显示，复发风险在诊断后三年左右达到顶峰，而且容易转移到身体其他部位。

因此，科学家一直在寻找能有效对付三阴性乳腺癌的新方法。

图1：试验设计、RNA疫苗设计及TNBC患者的临床过程

这个研究的核心思路是：既然每个人的肿瘤基因突变不一样，那就给每位患者“定制”一款只属于他自己的疫苗。

具体操作流程是这样的：

1. 测序：先做手术把肿瘤切下来，对肿瘤组织和患者的正常组织进行基因测序，找出肿瘤细胞独有的基因突变。

2. 筛选：从大量突变中筛选出最有可能被免疫系统识别的“新抗原”（neoantigens），作为疫苗的靶点。每位患者最多可以筛选出20个靶点。

3. 合成mRNA：把这些靶点的基因序列像串珠子一样串联起来，编成两段mRNA。

4. 打包注射：把mRNA用脂质纳米颗粒包裹好，通过静脉注射回患者体内。

整个过程听起来复杂，但本质上就是：先“拍照”（基因测序），再“画蓝图”（筛选靶点），然后“定制武器”（mRNA疫苗），最后让患者的免疫系统学会精准识别并攻击自己的肿瘤细胞。

图2：所有患者诱导新抗原疫苗特异性T细胞，且大多为高数量、耐久性、多表位和多功能T细胞，且属于Teff或Tem表型。

这项研究一共招募了14位早期三阴性乳腺癌患者。她们已经完成了标准治疗（手术、化疗等），入组后接受了个性化mRNA疫苗接种，整个接种方案为期9周，共8针。

追踪结果令人振奋：

11位（约78%）患者在接种后长达六年内保持无复发。

在几乎所有患者的外周血中，科学家都检测到了疫苗诱导的高强度T细胞应答。

更关键的是，这些T细胞不仅数量多，而且非常“聪明”——它们分化成了两种形式：

一种是“即插即用”的杀伤型T细胞，随时准备动手攻击癌细胞；

另一种是“干细胞样记忆T细胞”，能够长期驻守在体内，一旦癌细胞露头就能迅速反应，为持久保护提供保障。

86%的患者体内检测到了高强度的免疫应答。

值得一提的是，这款疫苗是单独使用的，没有同时配合化疗或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体），说明它靠自己的力量就能驱动持久的抗肿瘤免疫应答。

任何治疗都不能保证100%有效。这项研究中，有3位患者在随访期间出现了复发，但科学家仔细分析了每个人的情况，发现复发原因各不相同：

1. 第一位患者：她是14人中疫苗诱导的T细胞应答最弱的，说明免疫系统对肿瘤的反应不够强。不过她后来接受了抗PD-1免疫治疗，最终实现了完全缓解。

2. 第二位患者：她的肿瘤细胞出现了一种“隐身术”——主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子表达很低，导致疫苗训练出的T细胞识别不了癌细胞。

3. 第三位患者：她是BRCA基因突变携带者（BRCA突变本身会增加乳腺癌风险）。她后来出现的复发实际上不是原来那个肿瘤卷土重来，而是一个全新的、基因特征不同的原发肿瘤。也就是说，原来的疫苗对付不了这个“新来的”。

1. 验证了可行性：研究证明，个性化mRNA疫苗在三阴性乳腺癌患者中是可行的，能够安全地诱导出强大的免疫应答。

2. 证明了持久性：疫苗诱导的T细胞在体内存活了多年，并且一直保持功能活性，这是实现长期保护的关键。

3. 揭示了免疫逃逸机制：3例复发的分析为未来研究提供了重要方向——如何增强弱应答者的免疫反应、如何应对肿瘤的MHC下调、如何处理新发原发肿瘤的问题。

4. 为更大规模研究铺路：虽然只有14名患者，但这项早期探索性研究的结果非常鼓舞人心，为后续更大规模的临床试验奠定了坚实基础。

根据每个患者自身肿瘤基因突变“量身定制”的mRNA疫苗，能够训练人体免疫系统精准识别和攻击三阴性乳腺癌细胞，接种后多数患者可保持长达六年不复发。这为最难治的乳腺癌类型提供了一种全新的、有希望的治疗思路。

当然，这项研究还只是早期探索阶段，14位患者的样本量较小，后续还需要更大规模的临床试验来验证。但它已经给三阴性乳腺癌患者带来了实实在在的希望——用每个人自己的基因密码，打造专属的“抗癌武器”，让免疫系统成为最忠诚的“身体卫士”。

参考文献

Sahin, U. et al. Individualized mRNA vaccines evoke durable T cell immunity in adjuvant TNBC. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-025-10004-2.