人造肾脏终于有了“下水道”！输尿管类器官让尿毒症患者看到新希望

在我们的身体里，肾脏就像一个不知疲倦的净水器，每天过滤血液、生成尿液。但很多人不知道的是，光有肾脏还不够——如果缺少一条能把尿液顺利送出去的“排水管”，再好的净水器也只是个摆设。

这条“排水管”，就是输尿管。

过去十几年里，干细胞科学家们已经在实验室里成功培育出了肾脏类器官——在培养皿中长出的微型肾脏。然而，这些“人造肾脏”始终缺一个关键部件：输尿管。没有输尿管，尿液就无法排出，类器官的功能也就无从谈起。

这个缺失，成了横在肾脏再生医学面前的一道坎。

直到2025年6月，日本熊本大学西中村隆一教授团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一项重磅研究，首次成功从多能干细胞诱导出了输尿管类器官。这些在培养皿中长出的输尿管不仅具有完整的六层结构，还能像真正的输尿管一样节律性地蠕动收缩。

换句话说，科学家第一次在实验室里造出了一条会“动”的输尿管。

先来解释一个概念：类器官。

类器官不是真正的人体器官，而是在培养皿中由干细胞“长”出来的微型三维组织。它虽然只有几毫米大小，但在结构和功能上高度模拟真实器官。你可以把它理解为一栋大楼的“模型”——虽然不能住人，但能帮工程师研究大楼的结构、测试材料的性能。

过去这些年，科学家已经成功培育出脑类器官、肝类器官、肠类器官，当然还有肾脏类器官。肾脏类器官的突破令人振奋，但它有个致命的缺陷：没有输尿管。

输尿管看起来只是一根不起眼的管子，实际上它的构造相当精妙：

从内到外共六层：三层上皮（表层、中间层、基底细胞）加上三层间充质（固有层、平滑肌层、外膜）。

平滑肌层能节律性收缩，产生蠕动波，把尿液从肾脏“推”向膀胱。

上皮层有特殊的密封能力，防止尿液渗漏。

没有输尿管，肾脏类器官就像一个没有排水口的蓄水池——水越积越多，最终只会“爆掉”。这也是为什么现有的肾脏类器官离真正的移植应用还有很远的距离。

你可能会问：既然能造出复杂的肾脏，为什么一根“管子”反而造不出来？

问题的关键在于 “间质祖细胞” （stromal progenitors，简称SPs）。

简单来说，输尿管是由两种细胞“合作”建成的：上皮细胞负责形成管道的“内衬”，间质细胞负责形成管壁的肌肉和支撑结构。就像盖房子需要砖头和水泥一样，两者缺一不可。

上皮细胞的前体——输尿管芽（ureteric bud）——科学家早就知道怎么诱导了。但间质祖细胞该怎么从干细胞诱导出来，一直是个未解之谜。

没有间质祖细胞，就造不出输尿管的肌肉层；没有肌肉层，输尿管就不会蠕动；不会蠕动的输尿管，就算造出来也没有功能。

这个“卡脖子”的难题，正是熊本大学团队要攻克的。

研究团队的思路其实很朴素：既然自然界已经有一套成熟的方案，我们为什么不直接抄？

在胚胎发育过程中，输尿管的间质祖细胞起源于一个叫做 “后中间中胚层” （posterior intermediate mesoderm）的结构。这个结构就像一颗“种子”，在特定信号的引导下，逐步分化成输尿管的间质细胞。

研究团队的第一步，是搞清楚这颗“种子”长什么样。

他们用了一种叫“单细胞RNA测序”的技术，像给每一个细胞做“基因身份证”一样，分析了小鼠胚胎不同发育阶段（E11.5、E13.5、E15.5）的肾脏基质细胞。最终，他们成功鉴定出腹侧SPs的特异性标记基因——Tbx18、Gata2、Foxf1、Itga8等。

有了这些“身份证”，团队就能在培养皿中追踪：哪些细胞成功变成了间质祖细胞，哪些没有。

第二步，是找到诱导的“配方”。

他们发现，在已有的诱导条件（视黄酸RA和FGF9）基础上，再添加一个叫BMP4的信号分子，就能高效地让后中间中胚层细胞转向腹侧SPs的分化方向。

这个“配方”在小鼠胚胎干细胞和人类诱导多能干细胞上都取得了成功：

小鼠胚胎干细胞诱导后，90.5% 的细胞表达Tbx18。

人类诱导多能干细胞也同样表现出典型的腹侧SPs分子特征。

这是人类第一次在培养皿中成功诱导出输尿管的间质祖细胞。

有了间质祖细胞这个“水泥”，还需要“砖头”——上皮细胞。

研究团队做了两种尝试：

第一种：用胚胎来源的上皮细胞。 他们把诱导出来的小鼠SPs与从小鼠胚胎中分离的输尿管上皮细胞放在一起共培养。结果，两种细胞自发地组织起来，重构出了具有完整六层结构的输尿管组织。

更令人惊喜的是，这些重构的输尿管展现出了节律性的蠕动收缩——收缩强度与真正的胚胎输尿管相当。单细胞测序还证实，这些重构输尿管的基因表达谱与出生后7天的天然输尿管高度相似。

第二种：完全用干细胞来源。 为了证明这套方案不依赖胚胎组织，团队进一步尝试了“全PSC来源”——即SPs和上皮前体（输尿管芽）都从多能干细胞诱导而来。结果同样成功，生成了输尿管样的球形类器官。

这意味着，未来我们完全可以在培养皿中，从零开始“组装”一条输尿管，不需要依赖任何胚胎组织。

造出输尿管只是第一步。更重要的意义在于，这套系统可以用来研究输尿管的疾病。

研究团队瞄准了一个叫 TBX18 的基因。

此前的研究已经知道，TBX18基因的突变会导致人类的先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT），主要表现为输尿管积水或肾盂输尿管连接部梗阻。但在分子层面，这个基因到底怎么导致疾病的，一直缺乏好的研究模型。

研究团队用CRISPR基因编辑技术构建了TBX18突变的人类诱导多能干细胞系。当他们用这些突变细胞去诱导SPs时，发现腹侧标记基因（GATA2、FOXF1等）显著下调，而背侧肾间充质基因（FOXD1、WT1等）却上调了。

简单的说：TBX18突变后，本该变成输尿管间质的细胞“跑偏”了，变成了肾脏的间质细胞。

当这些“跑偏”的SPs与上皮细胞共培养时，重构的输尿管完全丧失了正常的结构和功能。

这是第一次在人类细胞模型中重现了TBX18突变导致的输尿管发育缺陷——为研究先天性尿路畸形提供了一个前所未有的平台。

这项研究的突破可以从三个层面来理解：

第一，补齐了肾脏类器官的最后一块拼图。 过去我们只能造“肾脏的一半”——有过滤功能但没有排水系统。现在输尿管这块拼图有了，理论上离“完整的、有功能的肾脏类器官”又近了一大步。

第二，为药物筛选和疾病研究提供了新工具。 有了输尿管类器官，科学家可以在培养皿中研究各种输尿管疾病——从先天性畸形到后天性的功能障碍。这在以前是不可能的。

第三，为再生医学移植铺平了道路。 正如西中村教授所说：“将输尿管类器官与我们的肾脏类器官结合，或许能构建出可以生成和排出尿液的可移植肾脏——这是迈向下一代再生疗法的重要一步。”

当然，从实验室到临床还有很长的路要走。目前的类器官还只是毫米级的“模型”，要长成可供移植的成人大小输尿管，还面临着血管化、规模化等一系列挑战。

但无论如何，这条“排水管”的打通，让“人造肾脏”从科幻走向现实，又近了一大步。

参考文献
Yutaro Ibi，Ryuichi Nishinakamura，et al. In vitro generation of a ureteral organoidfrom pluripotent stem cells.Nature Communications.28 May 2025